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03 Ago 2020

Neuroinmunoendocrinología del estrés, del sistema nervioso y sistema inmune



Está bien establecido y aceptado hoy en día la existencia de la interacción bidireccional entre el Sistema Nervioso Central – SNC y el Sistema Inmune – SI. Además, la interacción entre el SNC y el SI pueden tener efectos sobre la inmunoregulación, el SNC controla acciones neuroendocrinas y en general el metabolismo del huésped.

El sistema inmune se comunica con el cerebro, recibiendo señales vía sistema nervioso autónomo, en turno la información se regresa al cerebro vía citoquinas, y en adición el SNC pueden regular indirectamente el sistema inmune vía el sistema neuroendocrino (eje HPA) y secreción hormonal de péptidos.

La interacción del Sistema Nervioso Autónomo – SNA y el sistema inmune fueron inicialmente mostrada por la existencia de la innervación directa primaria (timo y médula ósea) y secundariamente (bazo y nódulos linfáticos) órganos inmunes.

La innervación del timo y la barrera hematocefálica regulan el desarrollo de células T y células B respectivamente. Es posible que la activación del Sistema Nervioso Simpático – SNS durante la respuesta inmune pueda ser dirigido a localizar la respuesta de inflamación vía inducción de la acumulación neutrófila y la estimulación de respuestas inmune humoral más específicas.

En general este grupo de conexiones del nervio periférico, cascadas hormonales e interacciones celulares le permiten al SNC, regular el Sistema Inmune Local – SNL en sitios de inflamación, regionalmente en órganos inmunes, y sistemáticamente en las rutas hormonales (Llamas et al., 2006b).

Sistema Inmune y Estrés

Se establece bien que los animales criados en ambientes donde son expuestos a un alto número de patógenos, no comen bien, su crecimiento no es bueno, incluso cuando ninguna enfermedad clínicamente identificable está presente (Johnson et al., 2001).

A lo largo de su vida los cerdos están continuamente expuestos a agresiones patológicas fruto de las condiciones sanitarias, de manejo, de alojamiento y de alimentación, ante esta agresión el organismo responde con un mecanismo complejo en que diferentes medios colaboran para su defensa (Santomá y Pontes, 2006).

Sin embargo no todos los estresores provocan las mismas reacciones (Cisneros, 1999; 2000), los sistemas nervioso e inmunitario del cerdo interactúan de forma compleja; el estrés físico, visual, emocional (Harris, 2000).

Además de los procesos infecciosos que son iniciados por la exposición de animales a los patógenos (es decir, bacteria, virus) o no patógenos (por ejemplo, endotoxinas) (Williams et al., 1997), complejos inmunes, toxinas, daño físico, y una variedad de procesos inflamatorios (Nazará, 1996), los resultados de los antígenos en la liberación de citoquinas (Williams et al., 1997).

Las respuestas del estrés pueden ser activadas durante respuestas a inflamaciones e infecciones, sin embargo, el cerebro debe ser informado de cuando ocurrieron los eventos en la periferia. Durante infecciones o inflamaciones, células del sistema inmune, principalmente neutrófilos y macrófagos, quedan activados.

Los macrófagos periféricos interactúan con el cerebro produciendo citoquinas, que son considerados como hormonas del sistema inmune. Las funciones del sistema inmune sirven como un órgano sensitivo que difunde señales al cerebro sobre eventos que ocurren en la periferia (Llamas et al., 2006b).

El estrés está conocido por inducir neutrofilia (aumento de leucocitos neutrófilos en la sangre o en los tejidos) y linfopenia (reducción en el número de linfocitos) y esto resulta en un incremento en la proporción de neutrófilos a linfocitos (N: L). El incremento en la proporción N: L ha sido encontrados en cerdos expuestos al estrés del transporte, destete y con el incremento del tiempo a su sacrificio (Llamas et al., 2006b).

Lipopolisacáridos (LPS)

Lipopolisacárido (LPS), son componentes intrínsecos de la membrana de las bacterias gram negativas (Llamas et al., 2006a; Collado y col., 2008a), tales como Salmonella o Escherichia coli (Collado y col., 2008a), ha sido frecuentemente usado como un modelo para estudiar las interacciones neuroendocrinainmune en los cerdos.

Los LPS provocan en síntesis la liberación de citoquinas por los macrófagos y neutrófilos. Las citoquinas TNF-α, interleuquina-1 (IL-1) interleuquina-6 (IL-6) tienen la capacidad de activar las respuestas de la fase aguda y van hacerlo por la inducción de hepatocitos para sintetizar las proteínas de la fase aguda como la C-reactiva (CRP), suero amiloide (SAA) y haptoglobina (Hp).

Los LPS también activan el eje hipotálamo Pituitario Adrenal (HPA) vía estimulación citoquinas proinflamatorias, resultando en el aumento de secreciones de glucocorticoides. La respuesta de las citoquinas proinflamatorias y varias proteínas de la fase aguda para la administración de LPS en los cerdos ha sido reportada en varias publicaciones donde había el uso de altas dosis de LPS (de 25 a 100 μg/kg de peso vivo de LPS) (Llamas et al., 2006a).

Sistema Inmune

Los seres vivos superiores defienden constantemente su integridad biológica frente a agresiones, procedentes tanto del exterior como del interior del propio organismo, gracias a que disponen de un conjunto de órganos, células y moléculas, conocido como sistema inmune.

El sistema inmune es capaz de elaborar dos tipos de respuesta: la respuesta inmune innata, también llamada natural o no específica, y la respuesta inmune adquirida, también conocida como adaptativa o específica (Collado y col., 2008b).

Los mecanismos dispuestos al sistema inmune pueden ser:

1) no específico, tiene la habilidad de reaccionar previamente sin estar expuesto a los antígenos, directamente a los agentes extraños en general.

2) los mecanismos de defensa específicos, activados por el organismo particularmente cuando ha sido expuesto previamente.

Las primeras defensas con las que se enfrentan los agentes externos al intentar penetrar en el organismo son totalmente inespecíficas y están constituidas por las barreras anatómicas, de índole física, química o biológica características de cada localización, mientras que algunas, como la temperatura, son sistemáticas.

Defensas innatas de los animales. Con letras azules se identifican los mecanismos sistémicos, y en letras negras, los locales. «Sudor», aunque está provisto de glándulas apócrifas cutáneas, el cerdo no suda; su tolerancia al calor es deficiente, excepto si tiene la posibilidad de humedecer su revestimiento cutáneo, para aumentar así sus pérdidas por evaporación. Modificado de Collado y col, (2008a).

Entre todas conforman la inmunidad innata, y aunque se le denomina inespecífica, algunos de sus elementos son capaces de discriminar lo propio de lo ajeno y actuar de forma rápida frente a los segundos. La importancia de estas barreras está reflejada en la facilidad con la que se adquieren infecciones cuando falla alguna de ellas (Collado y col., 2008a).

Mecanismos y Elementos que Componen la Inmunidad Innata
La respuesta innata requiere la actuación de varios mecanismos y elementos:

Mecanismos externos e internos de la inmunidad innata y principales elementos. Fuente: Collado y col, (2008a).

1. BARRERAS FÍSICAS, QUÍMICAS Y BIOLÓGICAS: Tales como, la piel y las mucosas, diferentes enzimas de secreciones corporales (lisozima, lactoperoxidasa, entre otros) y el microbiota autóctono (intestinal, vaginal, entre otras), correspondiente a cada órgano o sistema.

2. FACTORES SOLUBLES: Cuyos principales componentes son el complemento, las proteínas de inflamación y las citoquinas.

3. CÉLULAS: Incluyendo, las células fagocíticas, tanto polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos y basófilos), como mononucleares (macrófagos y células dendríticas), y células asesinas: K (Killer), NK (natural killer) y LAK (lymphokine activated killer) (Collado y col., 2008a; Doménech y col., 2008).

Las barreras externas (físicas, químicas y biológicas) actúan, todas ellas, de forma constante como primer nivel de defensa, impidiendo la entrada de los microorganismos hacia el interior del organismo y su proliferación.

En el supuesto que el agente extraño supere estas barreras se producen la activación de los mecanismos innatos internos (factores solubles y el componente celular) tratando de evitar su establecimiento, desarrollo y acción patógena (Collado y col., 2008a).

Células de la Inmunidad Innata

LEUCOCITOS

Los leucocitos mononucleares están representados por los monocitos y macrófagos. Los macrófagos derivan de los monocitos sanguíneos circulantes que migran en los tejidos en los que maduran. Están distribuidos por todo el organismo animal bajos distintos nombres según su localización (Porras y col., 2008).

Nombres según su localización

Los macrófagos son originados en el hueso y pueden diferenciar a los monocitos cuando están entre la circulación, donde pueden quedar por 1 ó 2 días. Subsecuentemente, los monocitos emigran a todos los tejidos del cuerpo en donde pueden diferenciar a las distintas morfologías, antígenos y fenotipos funcionales.

Así se llaman dependiendo de ubicación, como las células microglías o microgliales que se encuentran en el cerebro y en el sistema nervioso. Células de Kupffer que se encuentran en el hígado y macrófagos peritoneales que se encuentran en la cavidad serosa, entre otras (Cuadro 1) (Llamas et al., 2006b).

Todos los macrófagos tienen la capacidad de las mismas actividades como fue descritos para los neutrófilos y en adición tienen habilidad de procesar y presentan antígenos a los linfocitos T (Llamas et al., 2006b).

Su vida media es más prolongada que los neutrófilos y tienen mayor repetida capacidad fagocítica. Los macrófagos son además células especializadas en la presentación de antígenos a los linfocitos T, iniciando así la respuesta inmune adaptativa (Porras y col., 2008).

Los leucocitos polimorfonucleares o granulocitos incluyen a neutrófilos, basófilos y eosinófilos. Los más importantes en la inmunidad innata son los neutrófilos ya que son las primeras células fagocíticas en acudir a un foco de infección, aunque decaen rápidamente y no tienen capacidad fagocítica repetida (Figura 10) (Porras y col., 2008).

Los neutrófilos son producidos en el hueso y son enviados a la sangre, en donde van a tener una vida media aproximadamente 8 horas (Llamas et al., 2006b), y en tejido 4 días (Romero, 2010), la función principal de los neutrófilos es fagocitar y destruir los microorganismos extraños (Llamas et al., 2006b).

XCÉLULAS NK

Las células NK o Asesinas Naturales (Natural Killer), parecidas a los linfocitos en su morfología, pero más grandes y con gránulos, causan la lisis de las células infectadas por microorganismos como los virus (Porras y col., 2008).

Las células NK son células linfoides tienen la habilidad de citotoxicidad natural y, consecuentemente se pueden matar a las variedades de células nucleótidas sin la previa estimulación al antigénico. La citotoxicidad de NK es alterada en el cerdo, dependiendo de su estatus social después del transporte y estrés térmico (Llamas et al., 2006b).

LINFOCITOS

Existen dos tipos especiales de linfocitos, T y B, que, por tener receptores poco específicos, se considera que funcionan como parte del sistema inmunitario. Los linfocitos TGD de la epidermis de la piel y del epitelio de las mucosas son capaces de reconocer ciertos patógenos y eliminar células epiteliales infectadas (Porras y col., 2008).

Los linfocitos B-1 sintetizan los llamados «anticuerpos naturales» que se encuentran circulantes en el organismo previo a una infección, y que son específicos frente a moléculas lipídicas y polisacáridos (LPS) que se comparten muchas bacterias (Porras y col., 2008).

Funciones

Las funciones principales de las células de la inmunidad innata son:

a) La fagocitosis (por neutrófilos y macrófagos), mediante la que reconocen, se unen, engloban y destruyen elementos extraños. Esta función se ve favorecida por el recubrimiento de los microorganismos por moléculas de complemento o por anticuerpos (lo que se denomina opsonización) que se unen a los receptores que tienen estas células en su superficie.

b) La secreción de citoquinas y otras proteínas reguladoras de la respuesta inmune, en especial, por los macrófagos y las células NK.

Además, intervienen en otros procesos relacionados con la respuesta adaptativa:

Varias células de la inmunidad innata (NK, neutrófilos, macrófagos) son capaces de unirse a los anticuerpos que recubren ciertas células gracias a un receptor (FCR) de su superficie, dando lugar a su lisis. Es el proceso denominado Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos (ADCC).

Los macrófagos son capaces de procesar y presentar el antígeno que ingieren a las células responsables de la inmunidad adquirida, unido a sus moléculas de CMH de tipo II (Porras y col., 2008).

Factores Solubles (Complemento y Citoquinas)

El complemento se compone de un gran número de proteínas plasmáticas que se van activando en cascada tras el reconocimiento de un microorganismo.

Los componentes del complemento se encuentran inactivados en todos los fluidos del cuerpo y tejidos sin causar ningún efecto adverso, sin embargo, en el sitio de infección se intensa, por lo que debe ser cuidadosamente regulado y controlado para evitar que cause más daño que beneficio (Porras y col., 2008).

Mecanismos Internos del Sistema Inmune Innato
Los mecanismos internos consisten en:

1. La activación del complemento, la lisis directa del patógeno: con la formación de numerosos poros en su membrana, por acción de los últimos componentes de la cascada enzimática.

2. El proceso de fagocitosis, facilitar la fagocitosis: un gran número de proteínas del complemento activadas se unen a los agentes patógenos, favoreciendo su ingestión por las células fagocíticas que expresan receptores para el complemento.

3. La generación de una respuesta inflamatoria, inducir la inflamación: algunos fragmentos pequeños de las proteínas del complemento tras su activación actúan como factores quimiotácticos, reclutando más fagocitos al punto de infección.

Su acción suele comenzar con la activación y fijación del complemento a los agentes exógenos. Inmediatamente se inicia el proceso de fagocitosis, por el que se destruyen y eliminan los agentes extraños.

Simultáneamente, las células fagocíticas producen señales químicas (citoquinas, tales como el factor de necrosis tumoral) y otros mediadores, que también inducen inflamación.

La inflamación a su vez, atrae y concentra nuevas células y moléculas en los lugares de invasión, intentando erradicar la infección y reparando los tejidos dañados (Collado y col., 2008a).

Leucocitos importantes que están involucrados en la inmunidad innata y adquirida.

Inmunidad Adquirida

La inmunidad específica o adquirida depende en la producción de linfocitos, la cual tiene memoria a un largo plazo, sobre reconocimiento del patógeno, generando una rápida y fuerte respuesta inmune.

En este evento el sistema inmune del huésped responde produciendo anticuerpos (actividad hormonal) o linfocitos específicos que van cargando con receptores de anticuerpos sobre la superficie de las células (inmunidad de células intermedias).

Los anticuerpos como inmunoglobulinas son producidas por linfocitos B, y pueden alcanzar su destino vía sanguínea, como el linfocito y el plasma de sangre. Por otro lado, los linfocitos T son producidos en el timo y tienen la habilidad de la interacción directa con los antígenos (Llamas et al., 2006b).

Los linfocitos y células del plasma que se producen en los tejidos linfoide y están envuelto en las reacciones inmunes. Ellos están envueltos en la inmunidad adquirida, desde que la respuesta se dirige específicamente hacia agentes extraños que se refieren a la producción de anticuerpos por los linfocitos B, mientras que la inmunidad adquirida es llevada a cabo por los linfocitos T.

Hay tres grupos de linfocitos células T: Auxiliador las células de T, Citotóxica las células de T y Supresor las células T.

El auxiliador las células de T (helper T cells Th) produzca linfoquinas (también conocido como citoquinas), que son hormonas peptídicas que incluyen en las interleuquinas (IL) e interferones (IFN) un acto paracrina o manera autócrina para estimular otras células inmunes en el proceso de inflamación y las reacciones inmunes.

Hay dos tipos de células de Th que son mutuamente inhibitorias. Las células Th-1 producen IL-2, IFN-g y TNF-β para promover inmunidad celular e inflamación, estas células de Th-1 se inhiben por IL-4 e IL-10, que son citoquinas antinflamatorios mayores.

Las células de Th-2 secretan IL-4, IL-10 e IL-13 para promover la inmunidad humoral, para lo cual las células de Th-2 se inhiben por IL-12 e IFN-g que son citoquinas en proinflamatorios mayores, así, los productos de células de TH-1 inhiben las células de TH-2 y viceversa.

Las células T citotóxicas asesinas atacan y matan a los antígenos o células que han sido invadidas por los virus. Las células supresoras T regulan las otras células para prevenir reacciones inmunes severas que podrían dañar a los propios tejidos del animal (Squires, 2003).

Por consiguiente, las células B y células T son responsables para la inmunidad adquirida y células mediadoras de la inmunidad, respectivamente, que se suma para formar la inmunidad innata (Cuadro 2) (Johnson et al., 2001).

Inflamación

Reacción bioquímica y morfológica de los tejidos vivos en respuesta a la agresión de diferentes agentes, en la que se llevan a cabo de manera simultánea y consecutiva, una serie de eventos vasculares, celulares y humorales con el fin de eliminar el daño.

Eventos Celulares de la Inflamación:

a. MARGINACIÓN: Los leucocitos giran lentamente en el endotelio y momentáneamente se detienen.

b. PAVIMENTACIÓN: Capas de leucocitos que se arreglan en la superficie del endotelio vascular.

c. EMIGRACIÓN: El leucocito sale del vaso sanguíneo hacia el espacio perivascular.

d. QUIMIOTAXIS:

Movimiento direccional de las células hacia un atrayente químico. Los leucocitos migran dependiendo del gradiente de quimioatracción.

Los leucocitos fácilmente se deforman dependiendo de la estrechez del sitio de lesión. El leucocito repta hacia el sitio de inflación.

Cambio de las características morfológicas de la célula incrementando la superficie de membrana (30 seg).

Agregación de leucocitos transitoria y dependiendo de la dosis (pocos minutos). Orientación polarización durante la locomoción (lamelipodio, uropodo).

e. FAGOCITOSIS:

Opsonización (favorece la fagocitosis)

Contacto y reconocimiento

Ingestión o engolbamiento

Fagosoma

Fagolisosoma

Mecanismos microbicidas

Expulsión de cuerpos residuales

Autor:

MVZ. G. Edgar Beltrán Rosas
Asesor Independiente.
beltran.mvz@gmail.com

Si quieres ampliar mas sobre el tema, consulta los siguientes artículos:

Sistema inmune como factor clave para una industria porcina rentable

El sistema inmune en porcino: La inmunidad adquirida

El sistema inmune en porcino: La inmunidad innata

Sistema inmunitario del cerdo – Un aporte a su desarrollo desde AMBiotec




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