24/09/2018

Investigación

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Impurezas elementales en los productos de hierro inyectable en cerdos

El uso de hierro inyectable parala prevención de la anemia por deficiencia de hierro prácticamente es un estándar en la industria de la producción porcina a nivel mundial.

Desde que los primeros estudios realizados a mediados del siglo XX mostraron la necesidad que tenían los lechones de recibir suplementos de hierro, se han administrado dosis de 200 mg de hierro inyectable a todos los lechones de forma rutinaria siguiendo las recomendaciones de cada producto.

Recientemente se ha demostrado que la mejora genética que conlleva un incremento en el tamaño de la camada y unas tasas de crecimiento más rápido, ha desembocado en lechones que llegan al destete sin reservas de hierro, a pesar de haber recibido dicha inyección después de nacer.

Para poder garantizar la obtención de alimentos seguros, es importante asegurarse de que los productos que se usan en todas las fases de la producción porcina son seguros para su uso en animales de producción.

Aunque todos los productos de hierro reportados en esta publicación están aprobados para su uso en porcino en sus respectivos países, no se han establecido límites de inclusión para las impurezas elementales en los productos parenterales veterinarios.

El proceso de fabricación del hierro dextrano y del gleptoferrón con calidad farmacéutica requiere una o más fuentes de materias primas como el el hierro elemental. Sin un control de calidad apropiado, es probable que otras impurezas acompañen al hierro durante la formulación.

 

La pureza del producto final dependerá del número de pasos empleados para eliminar cualquier tipo de impureza.

Existen otros desafíos de calidad y consistencia ya que los productos veterinarios de hierro parenteral están clasificados como fármacos complejos no biológicos.

Estos fármacos son únicos y sus estructuras no pueden ser totalmente caracterizadas mediante análisis fisicoquímicos, de forma que la replicación del producto final farmacéuticamente activo recae en procesos de fabricación específicos y muy controlados.

Esta información indica que son imprescindibles unos altos estándares de fabricación para crear productos veterinarios de hierro parenteral seguros, eficaces y consistentes.

 

El objetivo de este proyecto fue analizar la presencia de impurezas en los productos veterinarios de hierro parenteral que podrían ser indeseables en una inyección intramuscular en animales de producción.

 

 

MATERIAL Y MÉTODOS  

   ENVÍO DE MUESTRAS  

En total, el Toxicology and Nutrition Laboratory del Iowa State University Veterinary Diagnostic Laboratory (ISU VDL) analizó 16 productos de hierro pertenecientes a ocho países distintos, todos aprobados para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en porcino.

Además, 15 de las 16 muestras también fueron analizadas en un laboratorio independiente que usó las mismas técnicas analíticas.

Las muestras fueron enviadas a cada laboratorio en un recipiente cerrado y se les asignó un número aleatorio. Ademas, se sustituyó la etiqueta original por otra con el número de identificación asignado.

  ANÁLISIS DE LAS MUESTRAS  

Las muestras fueron analizadas para arsénico, cadmio, cromo, cobalto, plomo y mercurio mediante espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente (ICP/MS) en el ISU VDL.

Cada muestra fue procesada y analizada siguiendo el procedimiento operativo estándar establecido para el panel de metales pesados fluidos:

1.- Digestión 

Las muestras primero pasaron un proceso de digestión en ácido nítrico al 70 % a 60°C durante ≥1 hora. Para ello, una fracción de 0,25 ml/muestra y otra de 0,25 ml de ácido nítrico al 70 % fueron transferidas a un tubo de centrifugación de 15 ml.Todas las muestras fueron digeridas como mínimo durante 1 hora a 60 °C.

2.- Dilución

Después de la digestión, las muestras fueron diluidas en 5 ml con agua 18MΩ y vorteadas para que se mezclaran. Las mezclas se filtraron y se diluyeron a 1:00, 1:50 y 1:10 para acomodarlas a las distintas concentraciones de los elementos.

Para evitar remanentes, las diluciones y el líquido de digestión original fueron analizados por ICP/ MS de la dilución más elevada a la no diluida.

Usando ICP/MS, se realizó un análisis secundario en un laboratorio independiente después de los análisis realizados en ISU VDL. El límite de detección para el arsénico, cromo y plomo para ambos laboratorios fue de 0,1 ppm.

 

  RESULTADOS  

Solo en uno de los productos inyectables, Uniferon, no se encontraron niveles detectables ni de arsénico ni de plomo y, además, fue el único producto en el que los niveles de cromo no excedían el límite PDE de humana.

Tampoco se detectaron el resto de elementos incluidos en la analítica (cadmio, cobalto y mercurio).

Cromo

Se detectó presencia de cromo en todos los productos de hierro testados con ocho (ISU VDL) y 11 (laboratorio independiente) productos que contenía concentraciones como mínimo un 25% superiores al PDE humano.

Arsénico

En cuanto a los productos con concentraciones de arsénico por encima de 0,1 ppm, 9 (ISU VDL) y 8 (laboratorio independiente) muestras contenían niveles que excedían en más de un 25% el PDE humano.

Plomo

Igualmente, de los productos en los que se encontraron niveles detectables de plomo, 10 (ISU VDL) y 8 (laboratorio independiente) mostraron concentraciones que excedían el PDE humano en más de un 25%.

Ambos laboratorios coincidieron analíticamente en que uno de los productos de hierro contenía niveles de arsénico, cromo y plomo superiores a los límites PDE admisibles para medicina humana. Por el contrario, solo en uno de los productos de hierro se encontraron concentraciones no detectables o por debajo del límite PDE humano de los tres metales pesados.

 

  DISCUSIÓN  

Mientras que inyectar productos que contengan impurezas elementales a los animales va potencialmente en contra de la responsabilidad del veterinario de “primero, no hacer daño”, no hay estudios publicados que secunden el nivel de riesgo asociado a la inyección de estas impurezas en porcino.

En consecuencia, el US Food and Drug Administration Center for Veterinary Medicine (CVM) no ha establecido concentraciones aceptables para las impurezas elementales como, por ejemplo, el arsénico, el cromo y el plomo en los fármacos veterinarios.

Así, se recomienda usar los límites USP <232> e ICH Q3D, que son para medicina humana, como punto de partida para establecer límites apropiados para las impurezas elementales en fármacos veterinarios.

Los límites PDE referenciados y usados para la comparación están basados en los límites máximos establecidos para las impurezas de metales en el caso de la administración de fármacos para tratar enfermedades en medicina humana, según las guías ICH Q3D.

A pesar de que estas guías especifican que exposiciones superiores a los niveles PDE pueden ser aceptables en algunos casos, el peso recae sobre el fabricante para demostrar que superar esos niveles es aceptable en ciertos casos.

En este contexto, arsénico y plomo merecen un escrutinio particular debido a que pertenecen al grupo de más riesgo, (Clase 1 – nivel más elevado de toxicidad, combinado con un riesgo razonable de ser detectado en los fármacos).

Además, esas guías principalmente tratan la exposición en humanos adultos mientras que el uso de hierro inyectable en lechones debería corresponder con el uso en niños.

 Toxicidad del arsénico

Los potenciales efectos toxicológicos del arsénico pueden conllevar ataxia, paresia y ceguera seguido de la desmielinización de los nervios. La dosis oral letal del arsenito de sodio, un arénico inorgánico, es de unos 200 mg/kg aproximadamente.

Toxicidad del cromo

En cuanto al cromo, la forma más tóxica y absorbible por vía oral es el Cr+6 mientras que el Cr+3 prácticamente no se absorbe oralmente y se considera menos tóxico.

Un exceso de Cr+6 puede reducir la motilidad espermática de los verracos, resultando en una inhibición de la fertilidad.

En el momento de los análisis, no se había determinado ninguna diferenciación entre especies sobre los niveles de arsénico y cromo en los productos inyectables para determinar su potencial toxicidad.

Los cerdos son relativamente resistentes a la intoxicación por plomo pero los animales afectados pueden mostrar temblores, convulsiones e inapetencia.

A pesar de que los cerdos pueden ser más resistentes a las intoxicaciones por arsénico y plomo con relación a otras especies, y que el diagnóstico de intoxicación es poco frecuente, se debe tener en cuenta la seguridad alimentaria; esta no ha sido considerada a la hora de establecer los límites PDE de estos elementos para medicina humana.

Por otro lado, el cromo tiene un elevado volumen de distribución pero una baja acumulación en tejido y, por tanto, no es un problema toxicológico en medicina humana.

La alternativa es esperar a que los laboratorios farmacéuticos avancen en la reducción o eliminación de los niveles de impurezas en los productos parenterales usados en animales de producción.

Los datos de este estudio muestran que, según el producto usado, es posible que se administre arsénico, cromo y plomo a los cerdos con las inyecciones de hierro.

Debido a que hay poca información al respecto, tanto veterinarios como productores deberían considerar tomar medidas para minimizar cualquier riesgo sobre la seguridad alimentaria, debido a la administración parenteral involuntaria de metales pesados como consecuencia del uso de productos que contengan esas impurezas.

 IMPLICACIONES

Bajo las condiciones de este estudio, la mayoría de los 16 productos de hierro inyectables testados contenían niveles de arsénico, cromo y plomo que excedían a los límites PDE de medicina humana.

Uniferon fue el único producto testado en el cual no se detectaron niveles de arsénico ni de plomo y en el que los niveles de cromo estaban por debajo del límite PDE.

Dadas las limitaciones en el conocimiento de las propiedades del arsénico, cromo y plomo cuando se inyectan vía parenteral en porcino, se requieren más investigaciones para caracterizar completamente las consecuencias a su exposición.

Se puede evitar cualquier riesgo potencial asociado a una exposición parenteral de arsénico, cromo y plomo en lechones si se usan productos de hierro inyectables que contengan niveles inferiores a los límites PDE.

Los fabricantes de productos de hierro inyectable para porcino deberían realizar todos los pasos necesarios para asegurar que sus productos están libres de cualquier impureza potencialmente dañina, incluidos los metales pesados.

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