13 Jul 2021
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Herramienta EpiCC – Valorando la eficacia de una vacuna desde un PC



AUTOR

Iván Díaz Luque

Investigador en Centre Recerca en Sanitat Animal (IRTA-CReSA)

Determinar qué parámetro inmunológico está relacionado con la protección que otorga una vacuna no siempre es fácil. Las herramientas bioinformáticas pueden ser útiles para valorar la respuesta celular e incluso, en algunos casos, predecir el nivel de protección que otorga una vacuna frente a una cepa concreta.

La inmunidad que generan las vacunas no se basa exclusivamente en la producción de anticuerpos. De hecho, en numerosas situaciones hay protección sin su presencia.

En algunos de estos casos la protección no se ha podido asociar claramente con otro factor; por el contrario, en otros, la protección se ha relacionado directamente con la respuesta celular, como se ha observado eventualmente con el virus del PRRS, el circovirus porcino tipo 2 o el virus de la influenza.

En este sentido, las herramientas bioinformáticas pueden utilizarse para diseñar, evaluar e incluso predecir la respuesta celular de una vacuna y, por tanto, su potencial protector.

 

RESPUESTA INMUNITARIA VACUNAL HUMORAL Y CELULAR

La respuesta inmunitaria generada tras una vacunación se clasifica como humoral o celular.

Sin embargo, aunque uno u otro tipo puede llegar a ser predominante, no son excluyentes.

En general, el rol más importante recae en la respuesta humoral, especialmente en el caso de las infecciones víricas.

Una cantidad suficiente de anticuerpos con capacidad neutralizante en el momento de un desafío puede incluso dar lugar a una inmunidad esterilizante (que neutraliza totalmente el virus e impide su replicación).

ENTONCES, EN AUSENCIA DE ANTICUERPOS, ¿ESTÁ TOTALMENTE DESPROTEGIDO EL ANIMAL?

Tomemos como ejemplo el virus de la influenza A, cuya variabilidad genética es muy elevada. Debido a dicha variabilidad, los antígenos relacionados con la producción de anticuerpos pueden llegar a ser muy distintos entre dos cepas, incluso entre dos que sean de un mismo grupo.

Por ejemplo, imaginemos dos virus influenza (X e Y) que poseen antígenos relacionados con la producción de anticuerpos muy diferentes entre sí. De una forma simplificada, los animales vacunados con X desarrollarán anticuerpos que probablemente no serán capaces de neutralizar a Y.

Este fenómeno se denomina ausencia de anticuerpos de reacción cruzada. Así pues, a priori, cabría pensar que los animales vacunados con X no estar n protegidos frente a Y.

¿Y si no ocurriera así? ¿Y si los animales vacunados con X estuvieran protegidos frente al virus Y, aun en ausencia de anticuerpos de reacción cruzada?

 

PROTECCIÓN EN AUSENCIA DE ANTICUERPOS DE REACCIÓN CRUZADA

Existen estudios, tanto con virus de gripe humana como porcina, en los que se ha observado protección total o parcial, basada en la reducción de lesiones pulmonares y títulos virales, en ausencia de anticuerpos de reacción cruzada.

Existen estudios, tanto con virus de gripe humana como porcina, en los que se ha observado protección total o parcial, basada en la reducción de lesiones pulmonares y títulos virales, en ausencia de anticuerpos de reacción cruzada. En estos casos, la protección podría atribuirse a respuestas mediadas por linfocitos T (respuesta celular). Cuando un virus está replicándose en el interior de una célula (y no está, por tanto, en el espacio extracelular), la respuesta celular es mayormente la responsable de su control y eliminación. En estos casos, la protección podría atribuirse a respuestas mediadas por linfocitos T (respuesta celular).

Cuando un virus está replicándose en el interior de una célula (y no está, por tanto, en el espacio extracelular), la respuesta celular es mayormente la responsable de su control y eliminación.

En nuestro ejemplo, las diferencias entre X e Y en los antígenos que inducen la producción de anticuerpos impiden la existencia de anticuerpos de reacción cruzada. Sin embargo, si existiera similitud en aquellas partes del virus que determinan la respuesta celular, podría existir protección.

Para poder evaluar a priori la similitud o no de estos antígenos, y cómo se relacionarán con los receptores de las células del sistema inmunitario, se usan herramientas bioinformáticas.

 

HERRAMIENTAS BIOINFORMÁTICAS

La bioinformática es el área de la ciencia basada en la biología y la informática que gestiona, relaciona e interpreta un enorme volumen de datos procedentes de la genómica, la inmunología, etc.

Antes de la aplicación de la bioinformática, localizar epítopos (fragmentos específicos de los antígenos reconocidos por las células del sistema inmunitario) suponía un proceso muy costoso pues había que sintetizar decenas, cuando no cientos, de segmentos solapados de cada proteína del virus y posteriormente realizar los pertinentes análisis inmunológicos.

Sin embargo, la bioinformática simplifica extraordinariamente este proceso, haciéndolo muchísimo más sencillo y barato, ya que se realiza una predicción para escoger posibles candidatos que serían los únicos en ser evaluados.

Así, pasamos de tener que evaluar cientos de analitos a unas pocas unidades. El primer estudio que aplicó herramientas bioinformáticas para la detección y posterior evaluación de epítopos de células T en la especie porcina data del 2009 (Díaz y cols., 2009).

 

PREDECIR LA EFICACIA VACUNAL CON EpiCC

En un estudio más reciente (Gutiérrez y cols., 2017) se aplican estos conceptos mediante el algoritmo EpiCC (desarrollado por EpiVax) con el objeto de comparar epítopos T de diferentes cepas del virus de influenza A en cerdos, y poder estimar así la respuesta celular cruzada entre ellas.

A NIVEL PRÁCTICO, EPICC PUEDE SER ÚTIL PARA PREDECIR LA EFICACIA DE LAS VACUNAS FRENTE A LAS CEPAS CIRCULANTES

Evidentemente, aparte de realizar predicciones, este tipo de herramienta aporta una información muy valiosa, que, junto a la de los análisis filogenéticos y la reactividad cruzada de anticuerpos, puede facilitar la creación de vacunas más racionales y dirigidas.

En el análisis en el que se comparan los epítopos compartidos entre cepas teniendo en cuenta también las secuencias de los receptores de las células del sistema inmunitario, EpiCC otorga una puntuación.

Para marcar el umbral que debería poseer una vacuna (puntuación mínima) para definirla como protectora frente a una cepa concreta, se analizaron los resultados de seis estudios en los que los cerdos habían sido vacunados con una vacuna comercial inactivada (compuesta por cuatro cepas: una H1N2, dos H1N1 y una H3N2) y posteriormente desafiados con una cepa de campo.

En cinco de estos estudios, la vacuna otorgaba protección -en términos de reducción de lesiones a nivel pulmonar y de títulos virales en pulmón e hisopo nasal- a pesar de inducir un nivel de anticuerpos de reacción cruzada muy bajo.

En la Figura 1 se define el umbral (puntuación mínima) a partir del cual podríamos prever que la vacuna otorgaría protección o protección parcial.

En la Tabla 1 se detallan las cepas usadas para marcar el umbral, así como su nivel de protección, tanto real (estudios experimentales) como estimada (puntuación EpiCC).

LA RELACIÓN ENTRE LA PREDICCIÓN REALIZADA MEDIANTE EPICC Y LA PROTECCIÓN REAL QUE OTORGÓ LA VACUNA EN LOS ESTUDIOS EXPERIMENTALES DEMUESTRA LA UTILIDAD DE ESTA HERRAMIENTA

 

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