14/08/2017
Investigación

Cerdos libres de retrovirus endógenos gracias a CRISPR-Cas9

CRISPR-Cas9

Con la tecnología CRISPR-Cas9 estamos un paso más cerca de conseguir órganos compatibles para ser trasplantados en seres humanos.

La creciente demanda de órganos para su trasplante en humanos ha impulsado la búsqueda de nuevas alternativas, existiendo muchas líneas de investigación centradas en la obtención de órganos compatibles a partir de los animales para la realización de xenotrasplantes. Sin embargo, teniendo en cuenta que incluso en el caso de los trasplantes entre seres humanos, no resulta fácil encontrar órganos con un nivel suficiente de histocompatibilidad, es evidente que en el caso de los xenotrasplantes, estas dificultades se ven incrementadas enormemente.

El cerdo es el candidato ideal para ser donante de órganos, al tener sus órganos una gran similitud anatómica y funcional con los humanos, además de ser animales muy prolíficos, fáciles de reproducir y con un periodo relativamente corto de crecimiento. Sin embargo existe una serie de barreras aun por superar para que esto sea posible:

Barrera inmunológica

La primera barrera a superar es la respuesta inmunitaria del organismo receptor, que percibe el órgano trasplantado como una amenaza externa. Dentro de esta respuesta inmunitaria se distinguen tres fases distintas:

  • Rechazo hiperagudo:

El rechazo hiperagudo se produce en respuesta a la presencia de xenoantígenos como la α-1,3 galactosa (alfa-gal), que es un sustituyente de los grupos sanguíneos ABH humano. Como consecuencia de la interacción entre los anticuerpos del receptor con los xenoantígenos del tejido trasplantado, se desencadena una serie de reacciones que provocan un daño tisular, y en última instancia, trombosis y hemorragias. Esta primera fase de rechazo se ha logrado superar gracias a estrategias centradas en la regulación del Complemento, que es la que desencadena toda la reacción.

  • Rechazo vascular agudo retardado o xenorechazo retardado:

En esta segunda fase del rechazo existe un fuerte componente celular, produciéndose una reacción de los monócitos y células NK (células natural killer) frente al endotelio del órgano trasplantado. Aunque este tipo de rechazo se puede llegar a controlar mediante la administración de potentes inmunosupresores, su elevada toxicidad y efecto potenciador de las infecciones hacen que sea una opción inviable en el caso de la medicina humana.

  • Rechazo celular o crónico: 

En los casos en los que se ha logrado que el animal receptor sobreviva al xenorechazo retardado, se ha observado una tercera fase de rechazo en la que intervienen los linfocitos T.

Barrera fisiológica o metabólica

Una vez superada la barrera inmunológica, nos encontramos con la barrera fisiológica o metabólica, es decir, la capacidad del órgano de desempeñar sus funciones dentro del nuevo organismo, lo cual depende fundamentalmente del órgano en cuestión.

 

Barrera infecciosa

Finalmente, incluso en el caso de que se logre superar estas barreras, preocupa la posible transmisión de enfermedades zoonóticas, o que algún patógeno específico de la especie porcina sea capaz de dar el salto e infectar al ser humano.  A este respecto, los cerdos empleados en los estudios experimentales se crían en condiciones gnotobióticas, es decir, en condiciones de absoluta esterilidad y libres de patógenos ya antes de su nacimiento.

Aun así, tras la publicación de la secuencia completa del genoma porcino en 2012, se demostró la presencia de los retrovirus endógenos porcinos (PERV – Porcine Endogenous Retrovirus), unos elementos virales derivados de retrovirus que se encuentran latentes en el genoma. La presencia de estos PERV ha supuesto otro obstáculo en la investigación de los xenotrasplantes, debido a la posibilidad de que se transmitan y se activen en el receptor. Desde entonces, han surgido líneas de investigación destinados a  eliminarlos del genoma de los cerdos, y por fin parece que se ha logrado dar con un método eficaz: el sistema CRISPR-Cas9.

El grupo de investigadores liderados por George Church (Universidad de Harvard), ha logrado producir por primera vez cerdos libres de PERV gracias al sistema CRISPR-Cas9, algo que hasta ahora solo se había conseguido en líneas celulares.

Además, como fruto de sus investigaciones, se ha confirmado que efectivamente los retrovirus presentes en las células porcinas se transmiten a células humanas, y también entre células humanas infectadas y no infectadas, lo cual pone de manifiesto la importancia de su inactivación para la realización de los xenotrasplantes.

A lo largo de su estudio, los investigadores identificaron y caracterizaron hasta 25 PERV en fibroblastos porcinos, empleando el sistema CRISPR-Cas9 para su eliminación obteniendo así embriones libres de PERV. A continuación, estos embriones se implantaron en cerdas y se comprobó que no se producía la reinfección de los lechones resultante.

Tras el éxito de este estudio, el grupo de investigación centrará sus esfuerzos en aplicar esta herramienta de edición génica a los genes determinantes del problemático rechazo inmunitario, llevándonos un poco más cerca a la obtención de órganos compatibles y seguros para su trasplante en humanos.

Leer artículo completo: Niu, D. et al. (2017). Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9. Science, p.eaan4187.

Fuente: Agencia Sinc y Revista Cubana de Cirugía

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