09 Mar 2021

Aspectos patogénicos de la enfermedad de Aujeszky

El virus Aujeszky se describió por primera vez en ganado vacuno. Por ello se denomina en el mundo anglosajón como Pseudorrabia debido a que su presentación clínica es parecida al virus de la rabia bovina. Pero posteriormente  se determinó que se trataba de un virus diferente. Además era capaz de afectar a los cerdos.

Este es un agente que tiene muchos hospedadores, al contrario del virus del PRRS o el circovirus Porcino. El virus de la enfermedad de Aujeszky es capaz de infectar a un gran número de especies animales entre los que destacan los rumiantes, carnívoros silvestres, roedores y el cerdo. Sin embargo, el cerdo es el único hospedador natural, los demás son hospedadores accidentales y hospedadores terminales por lo que no son relevantes en la epidemiología de la enfermedad porque resulta mortal y no llegan a excretar cantidades de virus que sean de importancia para la diseminación de la enfermedad. Sin embargo el cerdo si que suele sobrevivir a la infección y sí que excretan el virus. Por lo tanto, se mantiene en la naturaleza por el papel que juega la especie sus escrofa en la enfermedad (cerdos y jabalíes).

Sin embargo nunca antes se había descrito en la especie humana. Aunque siempre ha habido la sospecha que se trata de una zoonosis. Antiguamente han habido reportes de casos aislados de afección a la especie humana. A estos casos no se les ha dado mucha importancia porque muchas veces no han quedado claro los mecanismos de transmisión. Desde 2017 se han descrito muchos más casos, sobre todo en China, y en este momento se discute si la enfermedad de Aujeszky  se debe tratar como una zoonosis. Sobre todo porque está mejor documentada. Y se asocia a la circulación de un nuevo genotipo (G2) que es mucho más virulento y que puede tener propiedades diferentes a las cepas clásicas del virus.

Patogenia:

El hospedador natural del virus es el cerdo. La entrada del virus se produce por vía oronasal, aunque también es posible la transmisión venérea de la enfermedad. En el jabalí por ejemplo la transmisión venérea es muy relevante en el mantenimiento de la enfermedad. Y los períodos de latencia del virus en el jabalí es más habitual en el ganglio sacro que en el trigémino.

Como lo común es la vía de entrada oronasal, el virus entra en contacto con la mucosa de las vías respiratorias altas. Específicamente en la mucosa nasal y orofaríngea. Aquí se produce la primera replicación del virus. Al cabo de 24 horas post infección el virus es capaz de atravesar la membrana basal y llegar a los tejidos adyacentes tales como el tejido conectivo, fibrocitos y vasos sanguíneos. De esta forma infecta a las células endoteliales y monocitos. Y entre 2 y 5 días postinfección lo vamos a encontrar replicándose de forma extensa en la mucosa y submucosa. Luego llegará al sistema nervioso específicamente a las neuronas sensoriales del nervio olfatorio. Desde esta localización el virus viaja hacia el sistema nervioso central ubicándose en el ganglio trigémino. En este lugar el virus se mantendrá en latencia.

Además desde el epitelio de las vías respiratorias altas puede pasar a las vías respiratorias inferiores. Aunque la replicación es relativamente limitada a este nivel, aun así lo hace en células epiteliales del pulmón y en macrófagos alveolares con predominancia. También se replica en los nódulos linfáticos regionales, tonsilas y nódulos linfáticos submandibulares. Esto determina el periodo de viremia caracterizado por estar asociado a células. Es decir que el virus no viaja habitualmente de forma libre en sangre, sino que se asocia a monocitos. De tal forma que las muestras de suero no serían lo más recomendable para aislamiento vírico. Lo que se recomienda es la serie blanca para aumentar las posibilidades de encontrar el virus.

En las vías respiratorias bajas y en los alvéolos va a producir una destrucción masiva de los macrófagos. Los signos clínicos de naturaleza respiratoria que se observan en animales en crecimiento se deben a esta multiplicación y destrucción de estos macrófagos. Pero la infección en el aparato respiratorio estará limitada en el tiempo. Esto es fundamentalmente porque la replicación del virus va a estimular la producción de Interferón Alfa de tipo 1. Este interferón está involucrado con la respuesta inmune innata o inespecífica. Tiene un potente poder anti viral.  De tal forma que su presencia a partir del segundo día post infección limita la capacidad de replicación del virus. Conforme aumenta la presencia de interferón entre el día 2 y 7 postinfección va a disminuir la replicación del virus en el epitelio de las vías respiratorias altas y en el tejido conectivo que está debajo del epitelio.

De forma inmediata la presencia del interferón de tipo 1 o alfa va a estimular el desarrollo de la respuesta inmunitaria específica. Esto dará lugar a la recuperación del animal. Quiere decir que la enfermedad respiratoria suele ser autolimitante y los animales se suelen recuperar. Salvo que existan complicaciones en el aparato respiratorio.

Otra cosa es lo que sucede en el Sistema Nervioso Central (SNC). Aquí el virus se puede mantener durante toda la vida por fenómenos de latencia. Para ello lo primero que tiene que hacer el virus es llegar al SNC. Esto lo logra a través de las terminaciones nerviosas de las neuronas sensoriales del nervio olfatorio que están imbricadas en el epitelio respiratorio de las vías superiores. De esta forma alcanzan los axones de estas neuronas y el bulbo olfatorio para viajar así al SNC.

En el caso del cerdo, su estructura anatómica permite un contacto muy íntimo de estos axones de las neuronas del nervio olfatorio con el epitelio respiratorio van a permitir que el virus pueda llegar fácilmente al SNC. Una vez que alcanza los axones, se produce en primera instancia un transporte del virus hacia el soma de la célula. Es decir que ocurre un transporte retrógrado por microtúbulos desde los axones hasta el núcleo ya que la replicación de este tipo de virus es nuclear. Una vez que se ha producido la progenie vírica la expansión ocurrirá vía anterógrada a las dendritas de la neurona postsináptica.

Desde las dendritas de la neurona presináptica va a pasar a los axones de la neurona postsináptica. Este proceso de infección entre neuronas es muy específico. Solamente se produce entre neuronas que estén conectadas sinápticamente. Al ser tan específico, este virus se ha utilizado para hacer estudios de canales neuronales en modelos en ratones. Esto se debe a que el paso del virus entre neuronas viene dado por la presencia de proteínas virales (US9, GE y GI).

En el caso de las vacunas se han suprimido estas proteínas. En la práctica significa que los virus pueden entrar a la primera neurona sensorial que tiene terminaciones en el epitelio respiratorio pero no va a poder difundirse en el sistema nervioso porque no podrá pasar de una neurona a la siguiente. De ahí que las vacunas deseleccionadas sean mucho más seguras que las que no presenten esta delección.

El fenómeno de latencia se produce sobre todo a nivel de ganglio trigémino. Aunque también se ha determinado en el bulbo olfatorio, ganglio sacro y tonsila y algunos linfonódulos. Consiste en que una célula puede estar infectada por un virus que no se está replicando. Quiere decir que el virus tiene su material genético dentro de la célula pero sin replicarse. El problema de la latencia es que puede reactivarse. En estos casos el virus conserva su capacidad de revertir la situación y empezar a producir su progenie. Esto reactiva la infección, la diseminación del virus y la presentación del proceso patológico.

La latencia se va a caracterizar por la ausencia en la expresión de proteínas del virus y la falta de replicación del mismo. únicamente se van a transcribir unos pequeños transcritos que se denominan Latency Associated Transcrip (LAT) que están presentes en el genoma del virus en la misma localización que las proteínas inmediatamente tempranas que inician el ciclo de replicación pero que se leen en sentido contrario dentro del genoma. De tal forma que el hecho de que se transcribe el genoma en un sentido impide que se transcriba al contrario. Esto hace que no se pueda producir la progenie vírica.

Es importante diferenciar este tipo de latencia de la persistencia viral. Durante el periodo de persistencia el virus es capaz de seguirse replicando pero a muy baja tasa y en muy pocas células, de forma que no podemos detectarlo. Además esporádicamente se puede excretar. Pero en los casos de latencia ni se excreta ni puede ser detectado de forma alguna. Tampoco es igual a la integración del material genético del virus dentro del genoma del hospedador, como sucede en el caso de los retrovirus. Porque en ese caso lo que sucede es que entre medias podemos encontrar un trozo del genoma que pertenece a un virus.

Ventajas de la latencia:

  1. Permite evadir la respuesta inmunitaria del hospedador. Evidentemente la célula infectada de forma latente no expresa ninguna proteína o material extraño sobre el que pueda actuar el sistema inmune.
  2. Permite que el virus epidemiológicamente pueda mantenerse infinitamente en una población. Porque incluso en los casos donde todos los animales de una misma población se infecten en un momento determinado y dejen de existir animales susceptibles, como el virus tiene la capacidad de reactivarse incluso años después de que se produzca la infección ya habrá habido ocasión de que exista población susceptible que pueda infectarse en ese momento. Es el ejemplo clásico que ocurre de las madres a los lechones porque las cerdas tal vez ya se han infectado en su fase de crecimiento o incluso antes de cubrirse y pueden infectar a sus camadas cuando por situaciones de estrés desencadena una reactivación de la infección. En estos casos se vuelve a producir reactivación del virus excreción y la madre transmite la enfermedad o el patógeno a sus lechones.

Las situaciones de estrés como el movimiento o transporte de animales o el momento del parto pueden reactivar la excreción del virus por parte de animales con latencia. Esto es importante en el establecimiento de los programas de control.

La distribución orgánica del virus debida a la viremia va a permitir la entrada al aparato reproductor. A este nivel se puede producir el paso a través de la barrera placentaria a través de dos maneras:

1. Fenómeno del paso célula-célula.

Permite que el virus que está en un monocito que está en la sangre circulante de la madre pueda pasar al endotelio del capilar, al tejido conectivo, luego al endometrio y posteriormente al trofoblasto (parte epitelial de la placenta fetal), tejido conectivo de la parte fetal de la placenta y de allí al endotelio de los vasos sanguíneos del feto para finalmente alcanzar los monocitos del feto. Es decir que sin salir de la célula es capaz de atravesar ese conjunto de capas desde la parte materna a la parte fetal.

Este fenómeno se ha descrito en la cerda así como en el macho reproductor.  El tejido testicular está aislado del resto del organismo y se puede multiplicar el virus en la serosa y mediante este fenómeno de célula-célula puede llegar al testículo produciendo daño testicular y el paso del virus al semen y la difusión del virus.

El paso de difusión célula-célula está descrito para los virus herpes. En la mayoría de los casos entre dos células adyacentes entre sí y con contacto directo. Normalmente se puede producir en tejido epitelial o endotelial en el cual la unión entre dos células contiguas es bastante íntimo. Son por tanto células colindantes o unidas entre sí. Lo que el virus hace es favorecer la fusión de la célula infectada con la no infectada y formar un sincitio. Es decir que se forma una célula gigante que tiene dos núcleos, en definitiva promueve la fusión de las membranas celulares. Esto lo logra mediante sus glicoproteínas.

La célula infectada va a expresar una seria de glicoproteínas en su membrana celular y fundamentalmente intervienen las proteínas GE, GH-GL y la GK que mediante protusiones de microtúbulos entre células permite la fusión de ambas células. El virus que estaba en la célula infectada ahora pasa también a estar en la no infectada y así puede seguir su replicación en el núcleo de la nueva célula infectada.

2. Paso de macrófagos infectados desde la parte materna a la parte fetal de la placenta.

En el caso de los macrófagos, que son células libres, el fenómeno célula-célula viral se produce por la propiedad fisiológica que tienen los monocitos de unirse a las células endoteliales de vasos sanguíneos para atravesar el endotelio y convertirse en macrófagos tisulares. El monocito se une a la célula del endotelio mediante una serie de receptores que expresan en su superficie de forma natural y que son el WCD11R3 y el CD18.  Cuando el monocito se une íntimamente a la célula endotelial ocurre el mismo fenómeno de célula-célula con la maquinaria proteínica del virus que permite la fusión de las membranas del monocito con la de la célula endotelial. Esta célula endotelial estará a su vez en íntimo contacto con el tejido conectivo por lo que se repetirá la misma fusión de membranas. Incluso de esta forma podrá llegar a la placenta o a diferentes partes del organismo.

Las ventajas de esta fusión célula-célula le permite al virus:

  1. Llegar a lugares donde no sería posible llegar de otra manera. Por ejemplo al aparato reproductor, en este caso en especies como la porcina con placentación epitelio-corial. De esta forma llegan a la parte fetal de la placenta.
  2. Limita la eficacia de la respuesta inmunitaria humoral. los anticuerpos neutralizantes actúan frente a virus libres pero no frente a los intracelulares. De tal forma que frente a células infectadas únicamente la respuesta inmunitaria de base celular puede actuar de tal forma que en este caso se requieren de la acción de linfocitos T-citotóxicos con capacidad de destruir a las células infectadas. Mientras el virus no salga al medio extracelular los anticuerpos neutralizantes podrán prevenir un reinfección pero no van a poder eliminar a las células infectadas.
  3. Permite el desplazamiento por el sistema nervioso central. Por lo que es un mecanismo eficiente para la enfermedad de Aujeszky.

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Enfermedad de Aujeszky

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