15/06/2018

Patología

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El adyuvante en vacunas de veterinaria – MetaStim®

Las vacunas contienen antígenos frente a los que se requiere una inmunización, así como otras sustancias como coadyuvantes, que potencian la respuesta inmune específica frente al antígeno vacunal.

Las vacunas son productos biológicos que contienen el antígeno o antígenos para los que se requiere una inmunización, y pueden contener otras sustancias como:

  • Conservantes (fenol, fenoxietanol, tiomersal-Hg,…)
  • Estabilizantes (glúcidos, aminoácidos, albúmina,…)
  • Antibióticos (neomicina, polimixina B, estreptomicina,…)
  • Residuos de la fabricación (restos celulares)
  • Adyuvantes

El adyuvante es cualquier sustancia que acelera, prolonga o aumenta la respuesta inmune específica cuando se administra junto a un antígeno vacunal1.

Emulsiones en aceite

Las emulsiones en aceite son adyuvantes usados en vacunas de porcino usualmente, e incluyen un amplio espectro de emulsiones de aceite en agua (OIW / oil-in-water) o de agua en aceite (WIO / water-in-oil), teniendo OIW menor reactogenicidad2.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de las emulsiones en aceite se basa en la inducción de una reacción inflamatoria en el lugar de inyección con muerte celular local, produciendo la activación de los patrones moleculares asociados a daños (DAMPs / Damage associated molecular patterns) y el complejo inflamosoma (proteínas del sistema de defensa natural)3.

Este hecho puede ejercer una protección al alertar al sistema inmune de la presencia de antígenos extraños4. Los antígenos son reconocidos por el sistema inmunológico y la respuesta inmune genera memoria inmunológica, y por lo tanto protección contra el desafío posterior por el patógeno.

El componente oleoso también forma un depósito potencial a largo plazo, que atrapa al antígeno y ralentiza su liberación sistémica5.

Las emulsiones en aceite pueden causar síntomas sistémicos generalizados asociados a la inflamación6 como:

  • Fiebre
  • Cefaleas
  • Malestar
  • Náuseas
  • Diarrea
  • Mialgia
  • Letargia

Aunque es importante la cantidad de adyuvante que inoculamos con la vacuna, la susceptibilidad del animal a la emulsión en aceite mediante una reacción autoinmune está muy asociada a factores genéticos7.

 

Escualeno: aceite no mineral

El aceite presente en el adyuvante puede ser de origen mineral, difícilmente metabolizable y que tenderá a persistir en el lugar de inyección por algún tiempo, o de origen natural como escualeno, que se elabora en el hígado y es fácilmente metabolizable, evitando reacciones inflamatorias crónicas en el punto de inyección.

 

El origen natural del escualeno se comprueba en la existencia de anticuerpos en personas y ratones no vacunados con este adyuvante8.

El escualeno no es en sí mismo un adyuvante, pero las emulsiones de escualeno con sustancias tensioactivas mejoran la respuesta inmunitaria. Se ha incorporado como componente en vacunas frente a la gripe pandémica, como en MF59 en la vacuna Focetria® (Novartis) y AS03, en Pandemrix® (Glaxo)1,9.

 

COMPONENTES DEL ADYUVANTE

MF59 se puede representar como un núcleo de escualeno rodeado de polisorbato 80 y sorbitán que le dan estabilidad y forma esférica, del que se proyectan como espículas las moléculas de antígeno1.

El mecanismo de acción1 se relaciona con un aumento en la captación del antígeno, sin formación de depósito (como las sales de aluminio). Básicamente:

MECANISMO DE ACCIÓN

  • Recluta muy rápido células mononucleares CD11.
  • Se localiza en ganglios linfáticos en células CD80 y CD86.
  • Como consecuencia, se facilita la maduración a células dendríticas.
  • Induce la expresión de genes ACR, que activan citoquinas, quemoquinas y moléculas de adhesión.
  • Actúa como inductor de un ambiente microinflamatorio que indirectamente activa las células presentadores de antígeno (CPA) sin activar los receptores tipo Toll (TLR).

 

MetaStim® en veterinaria

En veterinaria, MetaStim® pertenece a este grupo de adyuvantes OIW en cuya composición también está incluído el escualano, aceite natural metabolizable derivado del escualeno que carece de olor y color, poloxamer 401 (Pluronic L121), surfactante hidrofóbico que se adhiere a la superficie de la gota de aceite favoreciendo la formación de micelas y mejorando la actividad como adyuvante, y polisorbato 80 (Tween 80), surfactante hidrofóbico que confiere estabilidad a la emulsión. De esta forma el antígeno queda incrustado dentro de las gotas de lípidos confiriendo protección y presentando el antígeno a las células del sistema inmune.

MetaStim® contiene antígenos en su fase dual aceite en agua: fracción lipídica y fracción surfactante. El antígeno de superficie puede entrar en contacto con los anticuerpos circulantes, pero los antígenos suspendidos internamente en la fracción lipídica están protegidos de esta interferencia.

 

Superar la interferencia de la inmunidad maternal

De esta forma, se han desarrollado vacunas capaces de superar los anticuerpos maternales derivados de la ingesta de calostro, o bien, derivados de exposición previa a la enfermedad. Se demostró la eficacia y la respuesta de anticuerpos de la vacuna de ADN de virus de West-Nile en potros con anticuerpos derivados de la madre (MDA) al WNV, donde la inmunidad inducida por la vacuna de ADN no se ve afectada por la presencia de MDA específico10.

 

Inducción de inmunidad celular y humoral

MetaStim® demostró que la vacunación con West Nile Innovator en caballos inducía los linfocitos CD4 + que expresan IFN-gamma e IL-4, así como linfocitos CD8 + que expresan IFN-gamma, además de anticuerpos neutralizantes11. La vacunación con un lote experimental de Suvaxyn® Circo + MH RTU (Fostera PCV MH en Estados Unidos) demostró una respuesta IFN-gamma más fuerte después de la vacunación, en comparación con otras formulaciones de adyuvante existentes10.

Se demostró que MetaStim® era eficaz para inducir respuestas inmunitarias eficaces cuando se usó ADN plasmídico como antígeno. La inducción de células T citotóxicas restringidas de clase I específicas de antígeno se observó en ratones con ovoalbúmina purificada o gp120 de VIH como antígeno junto con adyuvante similar a MetaStim®12.

En otro estudio, cuando se vacunaron ratones con ovoalbúmina adyuvada con AF (otra formulación semejante a MetaStim®), se observó una inhibición significativa del crecimiento tumoral en comparación con ratones vacunados con ovoalbúmina “in alum” o en solución salina13.

El estudio también demostró que la depleción de las células CD8 + en el momento de la inmunización eliminó completamente la protección del tumor inducida por AF, lo que indica que las células T CD8 + son los principales efectores en la protección tumoral in vivo.

MetaStim®: otras características

Una propiedad que debe cumplir un adyuvante es no interferir con los antígenos cuando se trate de una vacuna combinada, siendo el caso de MetaStim® que, incluído al 10%, forma parte de la composición de la vacuna Suvaxyn® Circo+MH RTU. Otra característica puede ser la posibilidad de usar el adyuvante en vacunas vivas atenuadas. Zoetis® ha demostrado la actividad no viricida de MetaStim® para el antígeno de virus PRRS10.

Por último, todos los productos de vacuna fabricados con este adyuvante son de viscosidad normal y no presentan ningún problema cuando se utilizan con una jeringa, ya que también es importante el buen uso para el operario que aplica las vacunas.

En una editorial publicada en 2008 en Human Vaccines, dos inmunólogos de calado, Tagliabue y Rappuoli, afirman que la era de los adyuvantes post-aluminio ha comenzado, ya que incrementan la respuesta inmunitaria y que solo es el principio de una nueva era14.

En resumen, se ha comprobado que MetaStim® induce potentes respuestas inmunes para una variedad de antígenos: bacterias inactivadas, virus inactivados y virus vivos modificados10, y por ello Zoetis® lo incorpora en muchas de sus vacunas.

Es importante recordar que cada tipo de antígeno debe tener sus pruebas de eficacia y seguridad para cada adyuvante, ya que no se debe extrapolar resultados entre diferentes vacunas.

Bibliografía

1. Torres Lana A. Asociación Española de Vacunología. Enero 2010. Boletín nº69

2.Petrovsky N, Aguilar JC. Vaccine adjuvants: current state and future trends. Immunol Cell Biol. 2004 Oct; 82(5):488-496.

3.Stills HF Jr. Adjuvants and antibody production: dispelling the myths associated with Freund´s complete and other adjuvants. Ilar J. 2005; 46(3):280-293.

4. Hernández C. Damage-associated molecular patterns in cancer: a double-edged sword. Oncogene 35. 2016 Nov: 5931-5941

5.Herbert WJ.The mode of action of mineral-oil emulsion adjuvants on antibody production in mice. Immunology. 1968 Mar; 14(3):301-318.

6. Petrovsky N. Freeing vaccine adjuvants from dangerous immunological dogma. Expert Rev Vaccines. 2008 Feb; 7(1):7-10

7. Lorentzen JC, Klareskog L. Susceptibility of DA rats to arthritis induced with adjuvant oil or rat collagen is determined by genes both within and outside the major histocompatibility complex. Scand J Immunol. 1996 Dec; 44(6):592-598.

8. Matyas G, Rao M, Pittman P, Burge R, Robbins I, Wassef N et al. Detection of antibodies to squalene III. Naturally occurring antibodies to squalene in humans and mice. JIM 286 (2004) 47-67

9. Compans RW, WA Orenstein. Vacunas para la influenza pandémica, 323 Temas actuales de Microbiología e Inmunología de 333, DOI 10.1007/978-3-540-92165-3_16, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009 324 R. L. Atmar y W. A. Keitel

10. Estudio TIA #23309

11. Davis et al. Vet Immunology & Immunopathology, 2008; 126: 293-30

12. Raychaudhuri et al., 1992. PNAS 89: 8308-8312

13. Hariharan y col., 1995). Cancer Research 55: 3486 – 3489

14. Tagliabue A, Rappuoli R. Vaccine adjuvants: the dream becomes real. Human Vaccines 2008; 4:347-349

 

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Sobre el autor

Clara Farré

Servicio Técnico de Porcino de Zoetis®

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Ester Maiques

Servicio Técnico de Porcino de Zoetis®

Sobre el autor

Javier Abadías

Servicio Técnico de Porcino de Zoetis®

Sobre el autor

Jonás Hernández

Servicio Técnico de Porcino de Zoetis®

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